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结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一。近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率均保持上升趋势。2020中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位，其中新发病例55.5万例，死亡病例28.6万例。中国已成为全球结直肠癌每年新发病例数和死亡病例数最多的国家，结直肠癌严重影响和威胁我国居民身体健康。

代谢重编程是肿瘤的基本特征之一。肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下仍优先通过糖酵解途径而不是线粒体氧化磷酸化产生能量，这种现象被称为Warburg效应。这种异常的代谢方式导致肿瘤细胞过度依赖葡萄糖代谢产生乳酸，并同时抑制了三羧酸（TCA）循环等氧化代谢途径，减少了细胞内氧化压力并同时产生大量用于生物合成的代谢中间体，促进肿瘤细胞的快速增殖。肿瘤细胞如何协调糖酵解以及TCA循环也一直是肿瘤代谢领域的重点研究方向。

O-GlcNAc糖基化修饰是发生在蛋白丝氨酸或苏氨酸羟基上的动态单糖修饰。细胞内约有2-5%流量的葡萄糖进入己糖胺合成途径（HBP）进行代谢， 经一系列的酶催化产生 O-GlcNAc 糖基化的供体 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）。糖基化转移酶(OGT)负责催化GlcNAc添加到目标蛋白丝氨酸或苏氨酸羟基上，糖基水解酶(OGA)负责GlcNAc的水解。O-GlcNAc糖基化参与调控了转录、蛋白合成、代谢重编程、细胞周期进程等主要的生物学过程。O-GlcNAc糖基化修饰在多种肿瘤中表达上调，并与患者的预后呈显著负相关。

近日，浙江大学生命科学学院生物化学研究所易文/朱强团队在Cell Death and Differentiation杂志在线发表题为“ The OGT–c-Myc–PDK2 axis rewires the TCA cycle and promotes colorectal tumor growth” 的研究论文。该研究报道了O-GlcNAc糖基化修饰通过c-Myc–PDK2轴重塑TCA循环调控结直肠癌生长的新机制，为结直肠癌的临床治疗提供新思路。

研究团队首先通过免疫组化分析发现与癌旁组织相比，OGT的表达水平在结肠癌组织中显著上调。在结直肠癌细胞系中敲低OGT显著抑制了细胞的增殖能力，并伴随着糖酵解水平下降，TCA循环和氧化磷酸化代谢水平上升。转录组分析表明OGT缺失会显著抑制协调糖酵解和TCA循环的关键蛋白丙酮酸脱氢酶激酶2（PDK2）的表达。通过双荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀实验，团队进一步证实了癌基因c-Myc是PDK2的转录因子，并正向调控PDK2的表达。

回补PDK2的表达能有效恢复c-Myc敲低介导的细胞增殖抑制，表明在结肠癌中PDK2是c-Myc的主要效应蛋白。抑制OGT活性会导致 c-Myc的蛋白水平下降，而对c-Myc转录水平无明显影响，暗示糖基化影响c-Myc蛋白稳定性。通过质谱和生物化学实验手段，该团队确定了S415是结直肠癌细胞中c-Myc主要O-GlcNAc修饰位点。进一步研究发现该位点的糖基化增强了c-Myc的蛋白稳定性，激活PDK2的表达，抑制TCA循环以及活性氧（ROS）的产生，促进结直肠癌细胞增殖以及肿瘤生长。

图1：OGT–c-Myc–PDK2轴调控结肠癌生长

综上所述，该研究揭示了OGT–c-Myc–PDK2轴调控结肠癌葡萄糖代谢的分子机制（图2）。鉴于c-Myc糖基化结肠癌中高表达，并且与结肠癌进程呈正相关，该研究成果的发现强调了干预c-Myc糖基化可以作为治疗结肠癌的潜在策略。

图:2：OGT–c-Myc–PDK2轴调控结肠癌生长的工作模式图

浙江大学生命科学学院博士生汪慧娟为论文的第一作者最权威的股票配资，百人计划研究员朱强和易文教授为论文的共同通讯作者。这项工作得到了国家重点研发计划、国家杰出青年基金、浙江大学创新团队培育项目的资助。（来源浙江大学生命科学学院）

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